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注射劑一致性評價技術文件出臺!目前已有16品規過評
作者: 發布于:2019/11/11 9:05:56 點擊量:

10月15日國家藥監局發布《化學藥品注射劑仿制藥質量和療效一致性評價技術要求(征求意見稿)》、《已上市化學藥品注射劑仿制藥質量和療效一致性評價申報資料要求(征求意見稿)》。至此,千呼萬喚始出來的注射劑一致性評價技術文件終于出臺。

政策下發,促進注射劑一致性評價加速

注射劑一致性評價一直是行業的熱門話題,此前國家也陸續出臺了相關文件。
   2017年10月,兩辦發布《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》,明確提出,“根據藥品科學進步情況,對已上市藥品注射劑進行再評價,力爭用5至10年左右時間基本完成”。
   2017年12月,藥審中心發布《已上市化學仿制藥(注射劑)一致性評價技術要求(征求意見稿)》,對參比制劑的選擇、處方工藝技術要求、質量研究與控制技術要求等提出意見。不過正式稿一直未正式發出。
   2018年3月,藥審中心對《藥物注射劑研發技術指導意見》公開征求意見。
   而從CDE發布的第21批參比制劑目錄開始,第一次出現注射劑,到目前為止,共涉及 625個注射劑。這也預示著注射劑一致性評價工作正在不斷加快腳步。
注射劑近6000億市場,企業積極參與一致性評價

米內網數據顯示,2017年中國公立醫療機構終端注射劑市場接近6000億元。公開數據顯示,注射劑在我國樣本醫院占比超60%,單看西藥領域,注射劑占比接近70%。

可見,注射劑再評價是各企業必爭的領域,從受理號來看,注射劑一致性評價在近兩年也呈高速增長態勢。 
據藥智數據庫顯示,截止目前,注射劑一致性評價申報獲受理的受理號共計有434個(120個品種)。

其中注射用頭孢曲松鈉競爭尤為激烈,有20個受理號獲受理,涉及6家企業,是目前注射劑申報受理號最多的品種,其次是鹽酸氨溴索注射液和注射用帕瑞昔布鈉均有7家企業的15個受理號。

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從申報企業來看,科倫藥業作為大輸液龍頭企業,注射一致性評價申報當仁不讓,以41個受理號25個品種遙遙領先,齊魯制藥也不甘落后,有41個受理號22個注射劑品種,其次是中國生物制藥,34個受理號19個品種。 

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目前國內注射劑過評藥品10個,涉及16個品規
  根據醫藥云端工作室統計,截至目前,注射劑過評藥品有10個,涉及16個品規,其中按“通過質量和療效一致性評價的藥品”收錄進上市藥品目錄集的只有普利制藥的注射用阿奇霉素,其他均為視同過評。

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注射劑一致性評價面臨的問題(九問九答) 
   10月15日,藥監局發布《化學藥品注射劑仿制藥質量和療效一致性評價技術要求(征求意見稿)》《已上市化學藥品注射劑仿制藥質量和療效一致性評價申報資料要求(征求意見稿)》,時隔兩年,注射劑一-致性評價再次啟動。這將逐步影響千億級別的注射劑市場。

國盛醫藥張金洋團隊對此作出了分析:

1、整體來看,注射劑一致性評價的標準算高還是算低?
   整體來看,注射劑一致性評價的標準算高的,基本是往美國方向的注冊要求靠,但個別要求與美國的要求又不太相同,如金屬離子絡合劑和pH調節劑可以與參比制劑不同,在美國只有抑菌劑、緩沖劑和抗氧劑作為例外輔料。 

2、這次征求意見稿與17年底的基本相同,這兩年產業里到底經歷了什么樣的探討與博弈?
   這次征求意見稿與17年底的基本相同,在細節上進行了調整,具體如下:1)處方中輔料種類和用量:業內的博弈是已獲批注射劑的輔料種類和用量,很多與參比制劑不一致,可能有些企業會希望在抑菌劑、緩沖劑等之外增加允許不同的輔料種類。這次征求意見稿除了之前提到的抑菌劑、緩沖劑、pH調節劑之外,還增加了金屬離子絡合劑。
2)滅菌工藝驗證:之前的征求意見稿中只是提到了國內的國內滅菌/無菌工藝驗證指導原則進行,這次增加了國外的滅菌/無菌工藝驗證指導原則。國外的滅菌工藝與國內不完全相同,對于國內外共線理念生產的企業在滅菌工藝驗證時都會同步考慮符合國內外的法規要求,與國際接軌,兼并最嚴格的法規要求。
3)這次征求意見稿,比上版區別,最大的看點,僅保留了改規格,并要求科學性等一堆理由,而改劑型,改鹽根直接從文件中,移走,應該與美國接軌,改劑型,改鹽根屬于505(b)(2),研發時要上臨床。 

3、從各種細節來看,這次注射劑一致性評價的難點到底在哪里?
   1)難點一:包材相容性研究2018年發布的《化學藥品與彈性體密封件相容性研究技術指導原則(試行)》指導原則,其中提取介質、提取物研究和浸出物研究對設備要求比較高(氣質、液質)、方法開發和方法驗證需要的工作量較大,難度系數較大。
   2)難點二:致突變雜質研究自2006年歐盟發布致突變雜質相關的指南以來,潛在的致突變雜質一直被業界關注,其控制限度低,對檢測設備要求比較高(氣質、液質),方法開發和方法驗證上難度較大,在現階段,原料藥中一般都會考慮進行分析評估潛在雜質,視評估結果制定合理控制策略,且制劑方對于入廠原料藥可能存在的致突變雜質還需考慮進行定期風險監控,目前,即使在制劑生產工藝、產品降解途徑進行理論分析,在制劑中存在潛在雜質的可能性不大的情況下,必要時還需進行針對性研究。
   3)難點三:包裝系統密封性研究包裝系統密封性采用微生物入侵法或染色法,對于效期比較長的品種,到效期末,微生物入侵法可能會有一定的挑戰。目前可采用物理完整測試方法(例如壓力/真空衰減等)進行檢測,并進行方法學驗證。采用物理完整性測試方法,相比微生物入侵法,對于效期內的包裝系統密封性檢測方法具有便捷性,但對于方法驗證目前尚有難度,需要持續關注。 

4、這次的文件會帶來怎么樣的產業洗牌?
   按美國申報要求申報國內市場的品種通過注射劑一致性評價的可能性還是比較大的,歐盟申報的產品也沒有明確要求一定要與原研處方相同,因此按歐盟申報要求申報的品種也不一定會與原研處方相同。對于早之前報批的,配方與原研不一致的注射劑,基本上都要面臨處方調整和重新開發的困局。

5、已經申報一致性評價的注射劑品種會如何處理?
   如已經申報的品種,能符合注射劑一致性評價要求,會繼續審評的可能性較大

6、歐美共線品種要如何處理?是否之前停滯的現場核查會繼續下去?
   由于美國申報要求比歐盟的高,且注射劑一致性評價要求往美國方向靠,因此美國共線品種相比歐盟共線品種,具有一定的優勢,從經歷過的共線產品報國內市場的經驗看,中國是申報難度系數最大的國家。參照2019年05月06日發布的《關于提交藥品注冊檢查檢驗用申報資料光盤的通知》,中心在嘗試提高審評審批效率,優化審評與檢查檢驗銜接流程的更有效方法,之前停滯的現場核查繼續下去的可能性較大。 

7、已經有部分按照新3類或者4類獲批的注射劑仿制藥,未來需要重新審核么?
   根據2019年10月15日發布的已上市化學藥品注射劑仿制藥質量和療效一致性評價申報資料要求(征求意見稿),其中一致性評價資料要求按照《化學藥品新注冊分類申報資料要求(試行)》(2016年第80號)撰寫,新分類執行后就是按照《化學藥品新注冊分類申報資料要求(試行)》(2016年第80號)提交資料,另外,按新分類獲批的產品也視同通過一致性評價。因此按照新3類或者4類獲批的產品,未來需要重新審核的可能性不大。 

8、大概做一個品種的注射劑一致性評價會需要花費多少錢?注射劑一致性評價要不要做BE與驗證性臨床?
   一個品種的注射劑一致性評價費用其實不同的品種相差是很遠的,普通品種由于原料藥,批量大小、雜質不同至少在500萬~3000萬左右不等,是否要做BE與驗證性臨床,視品種情況而定,如對應品種的進口原研已在國內上市,需要做BE與驗證性臨床的可能性不大。 

9、這次文件里把“不建議使用低硼硅玻璃和鈉鈣玻璃”的說法去掉了,改為“注射劑使用的包裝材料和容器的質量和性能不得低于參比制劑,以保證藥品質量與參比制劑一致”,是否意義上仍然一樣?
   把“不建議使用低硼硅玻璃和鈉鈣玻璃”的說法去掉了,改為“注射劑使用的包裝材料和容器的質量和性能不得低于參比制劑,以保證藥品質量與參比制劑一致”,一定程度上理解,是稍微降低了要求的,但是仍然注射劑一致性評價的啟動就是對于注射劑包材的洗牌。對于很早上市的原研藥,可能還在沿用低硼硅玻璃和鈉鈣玻璃容器的情況,對于此類品種,即便原研使用的是低硼硅玻璃和鈉鈣玻璃,也不能使用低硼硅玻璃和鈉鈣玻璃作為品種容器包裝材料,去掉之后,從字面理解,是可以繼續用的。

來源于:醫藥云端工作室 

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